TUFTSBG2007a

Caractéristiques cliniques et héritage de l'épilepsie idiopathique

Edward (Ned) Patterson, DVM, PhD, DACVIM (SAIM)
University of Minnesota College of Veterinary Medicine, St. Paul, MN, USA

Objectifs de la présentation

 Fournir une mise à jour sur les dernières informations en regard des signes cliniques de l'épilepsie idiopathique chez le chien.

 Fournir une mise à jour sur les dernières informations en regard de la génétique de l'épilepsie idiopathique chez le chien.

 relatives à tenter de contrôler l'épilepsie idiopathique (IE) chez le chien d'élevage jusqu'au moment des tests concluants existeront pour des races.

 Pour encourager les vétérinaires, les éleveurs et les propriétaires à soumettre des échantillons de chiens atteints d'épilepsie idiopathique et de leurs proches parents à des institutions pour effectuer des recherches.

Vue d'ensemble de la question

L'épilepsie idiopathique se présente par des crises répétées au fil du temps dans lequel une cause sous-jacente n'est pas déterminée. En général, les chiens qui souffrent d'IE ont leur première crise entre 6 mois et 6 ans. La plupart des IE est considéré comme ayant une base génétique et il est difficile pour les éleveurs de sélectionner en raison de l'apparition tardive de la maladie et le manque d'identification des porteurs. L'incidence sur la durée de vie de l'épilepsie idiopathique (IE) chez les chiens est signalée de 0,5% à 5% en fonction de la race (Podell 1995). Souvent un chien porteur a déjà reproduit avant que la situation soit diagnostiquée. Les formes héritées d'IE sont actuellement connues pour exister dans de nombreux chiens de races différentes bien que les bases génétiques n'aient pas encore été déterminées. Pour les races sur lesquelles des études scientifiques sur le mode de transmission ont été faites, il a été suggéré qu'il était soit simple récessif soit polygénique récessif. Dans les deux types d'héritage, l'épilepsie canine est un trait difficile à contrôler sur la base d'un phénotype seul, car il peut également être transmis par des animaux qui ne sont pas cliniquement affectés eux-mêmes.

Sommaire

Beaucoup de maladies héréditaires dans les races de chiens sont causées par un effet "fondateur", qui est également la base de nombreuses maladies génétiques dans les populations humaines isolées. L'épilepsie hériditaire ou idiopathique (IE) est une maladie canine causant des crises répétées et est la plus commune des maladies neurologiques. C'est également l'une des 3 premières préoccupations de santé générale pour de nombreuses races de chiens (AAD Enquête 2001). L'IE doit être différenciée de l'épilepsie secondaire dans laquelle une cause sous-jacente, telle que tumeur cérébrale, malformation du cerveau, infection cérébrale, faible taux de sucre dans le sang, peu de calcium dans le sang, ou insuffisance hépatique, peut être identifiée. Une recherche sur l'épilepsie idiopathique de tous les continents des collèges de médecine vétérinaire d'Amérique du Nord a été effectuée en comparant la race, l'âge et le sexe de toutes les premières admissions canines pour épilepsie dans une race spécifique contre l'ensemble des admissions pour cette race de 1987 à 1997. Globalement, le pourcentage d'admission de l'épilepsie par race variait de 0,12% à 2,01%, avec une moyenne "toutes races" , y compris les races mixtes, de 0,82% (Tableau 1).

Table 1 - Pourcentage de premières admissions par la race canine pour l'épilepsie idiopathique

Races

%

Toutes races confondues

0.82

Border Collie

2.01

Schipperke

1.98

Saint Bernard

1.92

Germ SHP

1.78

Keeshond

1.72

Irish Setter

1.68

Siberian Husky

1.63

Pug

1.45

English Springer

1.30

Dalmatian

1.28

American Eskimo

1.25

Giant Schnauzer

1.23

Shetland Sheep

1.20

Golden Retriever

1.20

Vizsla

1.17

Belgian Sheepdog

1.16

Boston Terrier

1.16

Poodle - Min

1.15

Jack Russell

1.14

Belgian Tervuren

1.13

Brittany Spaniel

1.09

Poodle - Toy

1.09

Poodle standard

1.07

Norwegian Elkhound

1.03

Bernese Mountain

1.02

Welsh Terrier

1.02

Chesapeake Bay

0.98

Std Schnauzer

0.96

German Shepherd

0.95

Dachshund long

0.95

Schnauzer - mini

0.94

Alaskan Malamute

0.93

Australian Shep

0.93

Pomeranian

0.87

Pekinese

0.86

Scottish Terrier -

0.85

Germ Wire HP

0.83

Lhasa Apso

0.83

Mini Pinscher

0.83

Great Pyrenees

0.82

Welsh Corgi

0.82

Mixed Breed

0.81

American Cocker

0.81

Blood hound

0.81

Labrador Retriever

0.80

Weimaraner

0.79

Basenji

0.77

Rhodesian Ridge

0.76

Maltese

0.75

Fox Terrier

0.74

Boxer

0.74

Beagle

0.73

Collie

0.71

Yorkshire Terrier

0.71

Mastiff

0.71

Cairn Terrier

0.71

Chihuahua

0.70

Borzoi

0.69

Aust Cattle Dog

0.67

Dachshund, mini

0.67

Welsh Corgi

0.66

Whippet

0.65

Engl Cocker Span

0.65

Airedale Terrier

0.61

Basset Hound

0.60

Black/ Tan Coon

0.59

English Setter

0.57

Shih Tzu

0.52

Great Dane

0.52

Bulldog

0.50

Bedlington Terrier

0.50

Border Terrier

0.48

Bull Terrier

0.46

Fox Terrier Toy

0.45

Bichon Frise

0.45

Silky Terrier

0.45

Samoyed

0.44

Flat Coat Retriever

0.44

Dachshund

0.41

Akita

0.40

Shar-pei

0.38

Afghan Hound

0.38

West Highland Terr

0.37

Greyhound

0.37

Irish Wolfhound

0.29

Doberman Pins

0.28

Am Staff Terrier

0.27

Rottweiler

0.26

Pointer

0.26

Old Engl Sheep

0.26

Newfoundland

0.25

Bouvier Des Fland

0.25

Chow Chow

0.19

Gordon Setter

0.19

Soft Wheaton

0.13

Bullmastiff

0.12

Une évaluation par les pairs des études scientifiques indiquant une base génétique de l'épilepsie idiopathique sont disponibles pour les Beagles (Bielfelt 1971), German Shepherds (Falco 1974), Keeshonds (Hall 1996), Dachshunds (Oliver 1994), Golden Retrievers (Srenk 1994), Labrador Retrievers (Leinweiner 1999), Bernese Mountain Dogs (Kathmann 1999), braques hongrois (Patterson 2003), Belgian Tervurens (Oberbauer 2003), et English Springer Spaniels (Patterson 2005). Ces publications ont indiqué les modes de transmission d'IE, mais les bases moléculaires ne sont pas connues à ce jour. Un bref résumé de la variété de caractéristiques connues de crises et des modes suggérés de transmission de l'épilepsie canine est présenté dans le tableau 2.

Table 2.

Race

Caractéristiques des crises

Bases génétiques

Influence du sexe

Reference

Beagle

Partielle et generalisée

Effect significatif du père

Parti pris en faveur des males

Bielfelt et al., 1971

German Shepherd Dog

 

Effect significatif du père

Parti pris en faveur des males

Falco, 1974

Keeshonds

 

Suspecté recessif

Pas de parti pris

Hall and Wallace, 1996

Golden Retriever

Principalement généralisée

Polygenique autosomal recessif

Parti pris en faveur des males

Srenk et al., 1994

Labrador Retriever

Principalement généralisée

Polygenique autosomal recessif

Pas de parti pris

Jaggy et al., 1998

Bernese Mountain Dog

Principalement généralisée

Polygenique autosomal recessif

Parti pris en faveur des males

Kathmann et al., 1999

Belgium Tervuren and Sheepdog

Generalisée

Locus d'effet large

Pas de parti pris

Oberbauer at el., 2003

Vizsla

Principalement partielle et parfois généralisée

Consistent avec recessif autosomal, polygénique possible

Pas de parti pris

Patterson et al., 2003

English Springer Spaniel

A la fois généralisée et avec un début coordonné

Partiellement pénétrant autosomal recessif ou polygenique

Pas de parti pris

Patterson et al., 2005

Il est très probable que beaucoup d'autres races ont des formes héréditaires d'IE mais trop peu de données ont encore été recueillies pour le caractériser. Au regard des multiples modes de transmission identifiés dans les études à ce jour, ainsi que de la diversité des races concernées, il est fort probable qu'il y aura de nombreuses causes génétiques de l'épilepsie canine. Il est possible, cependant, que les races avec des phénotypes IE identiques aient une base génétique similaire.

Les seul anti-épileptiques qui sont toujours efficaces chez les chiens sont le phénobarbital et le bromure (Podell 1996). L'euthanasie peut être choisie en raison de la fréquence ou de la gravité des crises dans les cas où ces médicaments ne sont pas efficaces.

Il existe une certaine controverse dans la communauté vétérinaire en ce qui concerne les crises partielles chez les chiens et la cause de ces crises (idiopathique contre secondaire). Par définition, une crise partielle est originaire d'une petite région du cerveau. Une crise généralisée (type "grand mal") se déclenche simultanément dans la plupart des régions extérieures du cerveau. Certains auteurs pensent que les crises partielles sont susceptibles d'indiquer une anomalie structurelle sous-jacente du cerveau (Berendt 1999, Knowles 1998), tandis que d'autres croient que les crises partielles peuvent avoir une base héréditaire sans anomalie cérébrale sous-jacente et, par conséquent, être considérée comme IE (Thomas 2000, Podell 1996 ). Une étude récente a classé 65% des chiens épileptiques comme ayant des crises partielles et 32% comme ayant des crises primaires généralisées (de type grand mal) (Berendt 1999).

Vizslas ou braque hongrois :

vizslas

Dans notre analyse des crises chez les braques hongrois (Patterson, 2003) soixante dix-neuf pour cent des chiens atteints d'IE avaient des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire. Les signes de crise partielle consistaient en une combinaison de tremblements des pattes, regard, dilatation des pupilles, salivation, ou une combinaison de ces signes sans perte de conscience dans plus de 79% des chiens touchées. Ainsi, il est de plus en plus évident que les crises partielles, dans lesquelles les crises débutent dans la tranche d'âge de 6 mois à 6 ans, sont souvent héréditaires chez les chiens et peuvent donc être classées comme IE.

L'épilepsie touche également environ 1% de la population humaine, et les mutations en cause dans 22 formes très rares de l'IE ont été récemment signalées (Gurnett 2007). Toutefois, les plus communes épilepsies idiopathiques de l'homme ont des héritages complexes (polygéniques) (Berkovic 1999). Depuis que 15 des 22 gènes sont actuellement identifiés comme facteur de causalité de l'homme c'est-à-dire les canaux ioniques de sodium (Na +), potassium (K +), calcium (Ca + +) et le chlorure (Cl-) - (Gurnett 2007), il est suspecté que des défauts des canaux ioniques peuvent être impliqués dans les formes d'IE les plus polygénique chez l'homme (Steinlan 1998), et pourraient éventuellement être impliqués dans l'épilepsie canine. Toutefois, il existe des centaines de canaux de potassium, chlorure de sodium, de calcium, souvent avec de multiples sous-unités, exprimées dans le cerveau (Lehmann-Horn 1999). Compte tenu de la complexité des mécanismes de régulation de l'excitabilité dans le cerveau, il est probable que des centaines de gènes, peuvent causer IE.

Il existe un certain nombre de projets en cours pour tenter de déterminer le ou les gènes qui causent IE chez des chiens de races différentes à l'Université du Minnesota, l'Université du Missouri-Columbia, l'Université de Californie - Davis, l'Université de Toronto, pour l'Animal Health Trust en Angleterre, une université en Finlande, et dans quelques autres institutions.

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Figure 3. Pedigree indiquant les relations du 29 braques hongrois touchés avec IE.
xxxx indique 3 pères communs qio sont tous en relation avec un père commun (non indiqué) dans les 3 ou 4 générations. (Patterson 2003).

Dans notre laboratoire, nous avons fait le plus de progrès chez les braques hongrois. À ce jour, nous avons recueilli 86 braques hongrois touchés et 606 des membres de leurs familles. En 2003, nous avons publié une première analyse de 29 braques hongrois touchés, indiquant que la plupart des braques hongrois ont des crises partielles et que le mode de transmission est compatible avec le mode autosomique récessif (tableau 3), mais que l'héritage polygénique est également possible (Patterson, 2003).

Nous avons vérifié 448 marqueurs d'ADN sur tous les 39chromosomes des chiens pour l'ensemble de notre collection de familles de Vizsla . Nous avons exclu environ 92% du génome pouvant un gène de l'épilepsie sur l'hypothèse d'un héritage simple récessive. Actuellement, nous avons trouvé 3 marqueurs avec suggestion mais pas un lien concluant (association) de IE sur un chromosome spécifique du chien.

Nous avons aussi utilisé une autre stratégie pour trouver les gènes pour IE chez le braque hongrois. Comme indiqué plus haut, les canaux ioniques (Na +, Ca + +, K +, Cl-, etc) ont été à l'origine de l'épilepsie dans 15 des 22 mutations définies dans les populations humaines isolées. Nous avons désormais identifié 50 marqueurs microsatellites non publiés près de Ca + +, chaînes, canaux Na +, K + canaux, GABA et Acetycholine des récepteurs et canaux ioniques ont vérifié dans nos collections de famille de Vizsla. Dans le passé, 14 mois, l'analyse génétique de 18 Ca + + canaux, 12 canaux K +, et 8 canaux NA + ont exclu comme étant un gène pour IE dans ces familles de braques hongrois. Nous continuons à tester les gènes restants en ce moment.

En outre, nous avons testé un certain nombre de braques hongrois touchés pour la mutation responsable de l'épilepsie myoclonique progressive (maladie de Lafora) chez le Dachshunds (Lohi et al. 2005) et aucune des braques hongrois touchés ont cette mutation.

En résumé, à ce jour, nous avons testé 486 marqueurs génétiques sur notre échantillon de braques hongrois. Nous avons identifié un domaine possible pour me gène de l'IE chez le Vizsla dans un petit espace d'un chromosome spécifique. Cette région du chromosome est susceptible de contenir un gène contribuant à l'épilepsie chez le braque hongrois et nous étudions d'autres marqueurs de la région. Nous sommes préoccupés, toutefois, que l'IE du braque hongrois pourrait être contrôlée par deux ou plusieurs gènes qui ne seraient pas susceptible d'être détectés avec nos méthodes actuelles. Nous prévoyons pour le futur d'utiliser des milliers de polymorphismes d'un nucléotide simple (SNP) des marqueurs de génétique qui viennent d'être développés. Ces marqueurs SNP ont le potentiel de détecter les zones chromosomiques complexes ayant des traits génétiques dont 2 ou plusieurs gènes peuvent causer une maladie.

Si le mode de transmission le plus commun pour l'IE chez les chiens est soit l'héritage simple soit le mode autosomique récessif ou polygénique récessif, il sera très difficile d'éliminer les porteurs de l'élevage jusqu'à ce que des tests génétiques concluants soient développés. Étant donné les nouvelles technologie de l'ADN pour les chiens, dans quelques chiens de races, les mutations génétiques sont susceptibles d'être identifiées dans les 3-5 prochaines années. Étant donné, que les différentes races (sauf si étroitement liés) sont susceptibles d'avoir différents gènes impliqués, il se peut qu'il se passe de nombreuses années, jusqu'à ce que plus des tests génétiques concluants soient développés dans d'autres races.

Si un éleveur a de la difficulté pour déterminer l'IE dans ses lignées, le mieux que l'on puisse faire pour l'instant est d'avoir un généticien face une analyse des risques pour ces races dans IE qui a été suggéré d'être simple autosomique récessive (Tableau 2). Pour les races pour lesquelles l'IE a été suggérée être polygénique ou les races dont l'héritage est inconnu alors analyse de profondeur et l'ampleur de pedigree devrait être effectuée (comme c'est le cas pour les autres polygénique, comme la dysplasie de la hanche) avec la recommandation de ne pas utiliser un chien présentant des ancêtres touchés avec IE, ou ayant produit plus 25% d'enfants touchés par l'IE. En outre, pour les lignes avec un problème d'IE, il est suggéré que l'un ou l'autre des reproducteurs également avoir plus de 5 ans pour qu'il soit probable qu'ils ne soit pas touché par l'IE. Une fois les tests génétiques concluants développés pour une race, les recommandations seront beaucoup plus concrètes et plus susceptibles de diminuer rapidement l'incidence d'IE.

Pour aider au progrès de ces études, nous encourageons les individus à soumettre l'ADN des chiens de race touchés par l'IE et de leurs proches parents pour les différentes études. Dans le cas où plus d'un groupe est en train d'étudier la même race, je recommande aux personnes soumettre des échantillons à tous les groupes qui effectuent les études.

References/Suggestions de lecture

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